La conquista y la colonización del territorio panameño fue a través de esta provincia.  El primer español en llegar a Panamá, Rodrigo de Bastidas, exploró la costa de Darién en 1501.  El primer municipio de todo el continente americano fue en la histórica ciudad de Santa María la Antigua de Darién.

La población negra de Darién es proveniente de los descendientes de los cimarrones, esclavos que escaparon de los colonizadores españoles.  De igual forma habitan la región, los Kunas, representados por los indios Cuevas; así como los indios Emberás y Wounaan (ambos conocidos como chocoes).  Estas comunidades viven aisladas, cerca de los cursos de los ríos, y no poseen vínculos políticos, ni estructuras económicas.  Se dedican a la caza, la recolección, la pesca y a la artesanía (cestos, tallas de madera, trabajos en marfil vegetal).

En cuanto a su aporte económico al país, es la de menor actividad.  Entre sus principales productos están la madera, los plátanos, los bananos y el caucho.

En cuanto al clima, Darién es una región muy húmeda y lluviosa.  Este factor, junto a la escasa población, es determinante en la conservación de su fauna y flora, ya que es una de las regiones ecológicamente más diversas de todo nuestro planeta.

Su selva, declarada Reserva de la Biosfera y Parque Nacional, es conocida también como el Tapón de Darién o la Amazonia panameña.  Este parque es el más grande de Panamá y el segundo en extensión de Centroamérica.  Además, constituye un corredor biológico en el que se mezclan especies típicamente tropicales con otras neárticas.  Específicamente en cuanto a su flora, se encuentran el cuipo (alcanza 50 metros de altura, una especie difícil de encontrar en Panamá y Colombia), el cativo (árbol de madera muy apreciada).  Otras características de su flora, son los bosques cenagosos de agua dulce, amplias extensiones de manglares, los bosques premontanos y montanos, los bosques nubosos y los bosques enanos.  La fauna de Darién es diversa y singular, ya que podemos encontrar mamíferos como el capibara (roedor más grande del mundo) y el tapir o macho de monte.  De igual forma encontramos el perro salvaje, el jaguar, el manigordo y el puma, todas ellas especies amenazadas.  También encontramos algunos primates como el mono de noche, el mono aullador, el pequeño mono araña y el mono colorado.  En los cursos de los ríos que atraviesan la provincia de Darién, encontramos reptiles como el caimán y el cocodrilo americano.  Para los curiosos de las aves destaca la presencia del ave símbolo de Panamá, el águila arpía, además de cerca de 300 especies de pájaros.

Darién es el único punto de América donde la carretera Panamericana está interrumpida.